Sultan Mehmed Reşad 2 Kasım 1844 tarihinde İstanbul'da doğdu. Babası Sultan Birinci Abdülmecid, annesi Gülcemal Kadın Efendi'dir. Annesi Çerkezdir. Çocukluğu, padişah olan babasının yanında geçti. Eğitim ve öğrenimine gereken önem gösterildi.

Sultan Mehmed Reşad, amcası Sultan Abdülaziz zamanında rahat bir şehzadelik yapmasına rağmen ağabeyi Sultan İkinci Abdülhamid zamanında sarayda hapis hayatı yaşadı. Veliaht olduğu için devamlı kontrol altında tutuluyordu. Sultan Mehmed Reşad günlerini haremde geçirir, şiir ve kitap okurdu.

Sultan Beşinci Mehmed Reşad, İttihat ve Terakki partisinin desteğiyle tahta çıktığında 65 yaşındaydı. Sultan İkinci Abdülhamid'in padişahlığı sırasında devlet işleriyle yeterince ilgilenmemişti. Padişahlığı sırasında yönetim daha çok İttihat ve Terakki partisinin ileri gelenlerinden Enver Paşa, Talat Paşa ve Cemal Paşa'nın eline geçmişti.